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みなさん、こんにちは。人間の脳は未だに科学の最大の謎の一つとして残っとります。トランジスタを論理回路に組み込んでコンピュータを作るのは既に習得してもうたんですけど、ニューロンがどないして計算するのかを理解するのはもっと難しい課題なんです。結局のところ、私らは自分でニューロンを設計したわけやないからね。
この謎を解明しようと、科学者たちは数学モデルを作りました。ニューロンの働き方のエッセンスを捉えた単純化された記述ですわ。今回の動画では、ホジキン・ハクスレーモデルについて探っていきます。これは計算論的神経科学において最も重要な方程式と考えられている、ノーベル賞を受賞したブレイクスルーなんです。
アラン・ホジキンとアンドリュー・ハクスレーの先駆的な研究では、ニューロンが電気信号を生成し伝播させる仕組みについて、初めて数学的な記述を行いました。実際、これらの方程式は非常に基本的なもので、私の前腕にタトゥーとして入れているくらいですわ。この動画では、ニューロンの計算における生物物理学的な仕組みについて、一から直感的な理解を積み上げていきます。
主なツールは、前回の動画でカバーした微分と微分方程式になります。今回は、力学系の枠組みをニューロンに適用して、細胞が時間とともに状態を変化させ、様々な計算を可能にする仕組みを記述していきます。興味のある方は、最後までご覧ください。
ニューロンの挙動を記述するには、まず何をモデル化したいのかを明確にせなあきません。生きた細胞は非常に複雑なシステムなので、かなりの単純化が必要です。前回の動画の用語を使うと、状態変数を選ぶ必要があります。最も重要なものから始めましょう。それは膜電位です。
ニューロンを、水と様々な溶解粒子が入った小さな袋が、似たような液体の海に浮かんでいるようなものやと想像してください。これら二つの環境を分ける薄い障壁、細胞膜こそが、全ての活動が起こる場所なんです。水に溶けている粒子は、細胞の内外両方にあるイオンと呼ばれ、電荷を帯びています。プラスのものもあればマイナスのものもあります。
ここで重要なのは、膜の両側でイオンの組成が異なるということです。特に、細胞の内側には外側よりも多くの負電荷が含まれています。この電荷の分離によって、電気ポテンシャルつまり電圧が生まれます。電圧は、膜を挟んだ電荷の不均衡から生じる位置エネルギーの尺度やと考えてください。
ダムに貯められた水の位置エネルギーと似たようなもんです。水が下り坂を流れて仕事をできるように、分離された電荷も流れる経路があれば電流を作り出すポテンシャルを持っています。もし膜がイオンを自由に通すなら、このエネルギーはイオンが障壁を通って流れる運動エネルギーに変換され、電荷の不均衡は解消されてしまいます。
しかし、膜が不透過性の場合、余分な電荷は流れる場所がなく、このポテンシャルエネルギーは貯蔵されたままになります。貯蔵されるエネルギーの量は、電荷差の大きさと、膜の厚さや面積といった物理的特性の両方に依存します。この電荷を蓄える能力をキャパシタンスと呼びます。
キャパシタの振る舞いは、蓄えられた電荷と膜を横切る電圧を関係づける基本方程式で記述されます。ニューロンのダイナミクスを理解するには、この方程式が時間とともにどう変化するかを考える必要があります。両辺の時間微分、つまり変化率を取ると、次の方程式が得られます。これは、電荷が膜を横切って再分配される際の電圧の変化を記述しています。
しかし、実際のニューロンは完全なキャパシタよりもっと複雑です。膜は完全に不透過性ではなく、特殊なタンパク質チャネルがあり、開閉して特定のイオンを膜を横切って流すことができます。イオンの流れるこれらの経路は、キャパシタと並行して働く抵抗器と考えることができます。
イオンが物理的に膜を横切ってこれらの経路を通る時、電荷の分布を変える電流が生まれます。電流は電荷の変化率として定義されるので、最終的な方程式を次のように書き換えることができます。右辺は膜を横切って流れる全てのイオン電流の合計を表します。
この方程式は、ニューロンのダイナミクスを理解する上での最初の重要なステップを示しています。膜電位の変化率を、膜を横切って流れる様々な電流に結びつけているんです。基礎となる微分方程式について話す前に、何が起こっているのかざっと概観してみましょう。
ニューロンが発火する時、二種類のイオンが決定的な役割を果たします。そのダイナミクスについて説明していきます。ナトリウムとカリウムです。活動電位というのは、これらのイオンが膜のチャネルを通って流れる、正確に調整された方法によって引き起こされる短い電気パルスやと考えてください。
膜電位が静止レベルからわずかに上昇して、ある閾値を超えた時に始まります。この脱分極によってナトリウムチャネルが開き始め、正電荷を帯びたナトリウムイオンが細胞内に流入し、さらなる脱分極を引き起こします。
短い開放期間の後、ナトリウムチャネルは閉じ、正電荷の流入を遮断します。同時に別種のチャネルが開き、正電荷を帯びたカリウムイオンが細胞から出て行き、膜電位を静止レベルまで戻します。この一連の流れはわずか数ミリ秒しかかかりませんが、これがニューロンが情報を伝達するために使う基本的な信号なんです。
この概念的な説明は直感的には理解できますが、チャネルがどないして適切な順序で開くように調整されているのかは不明確です。結局のところ、チャネルを必要な時に開閉する番人はおりません。では、このダンスはどないして生物物理学的に調整されているんでしょうか。
まず、イオンを膜を横切って動かすものが何なのかを議論することから始めましょう。チャネルを通るイオンの流量は、二つの重要な要因に依存します。どれだけのチャネルが開いているか、そして駆動力がどれほど強いかです。
この駆動力を決定する物理的プロセスが二つあります。まず拡散があります。これは粒子が高濃度の領域から低濃度の領域へ広がろうとする傾向です。純粋に統計的なプロセスやと考えてください。片側により多くの粒子がある場合、ランダムな動きによって、その側からチャネルにぶつかって通過する可能性が高くなります。これは、食紅が水に広がるのと同じ理由です。
第二に電気力があります。イオンは電荷を帯びているため、反対の電荷に引き付けられ、同じ電荷には反発されます。無傷の生理的条件では、ニューロンの内側に過剰な負電荷があることを覚えておいてください。これは、正イオンが内側に引き付けられ、負イオンが外側に押し出されることを意味します。
ここで興味深いのは、これら二つの力がしばしば互いに反対方向に働くということです。カリウムを例に取ってみましょう。細胞の内側の方が外側よりもカリウムイオンが多いので、拡散は外向きに押し出そうとします。しかし、カリウムは正電荷を帯びているため、過剰な負電荷を中和するために細胞内に流れ込もうとする電気的な引力を受けます。
どちらの力が勝つかは、イオンの濃度比と膜電位の両方に依存します。与えられた濃度比に対して、平衡電位として知られる特別な膜電位値が存在し、そこでは電気力が拡散力と正確にバランスを取ります。この電位では、個々のイオンは開いたチャネルを通って前後に動き続けていますが、正味の流れはありません。
一つのイオンがある方向に動くたびに、別のイオンが反対方向に動きます。膜電位がこの平衡電位と異なる場合、イオンの正味の流れが生じ、膜電位を平衡に向かって動かそうとします。
具体例でもっと明確にしましょう。典型的なニューロンでは、細胞内のカリウムイオンは外側の約30倍あり、強い外向きの拡散力を生み出します。対応する平衡電位は約-90mVです。もし膜電位がそれほど負でない場合、例えば-50mVの場合、電気力が弱すぎて拡散が優勢になり、カリウムは外向きに流れます。
これは細胞から正電荷を除去し、膜電位をより負にしていき、-90mVに達します。逆に、膜電位が平衡電位よりも負である場合、例えば-120mVの場合、電気的な引力が非常に強くなり、カリウムイオンの正味の流入を引き起こし、過剰な負電荷を減少させ、膜電位が約-90mVに落ち着くまでこれが続きます。
これを数学的に表現すると、各イオンについて、開いたチャネルを通る電流は、実際の膜電位と平衡電位の差に比例します。この差が、私たちが駆動力と呼ぶものです。比例定数はコンダクタンスと呼ばれ、どれだけのチャネルが開いているか、そしてイオンがどれだけ容易に流れるかを表します。物理学からオームの法則を覚えている人がいれば、これはまさにそれで、コンダクタンスは抵抗の逆数です。
ここまで、コンダクタンスを膜の固定的な特性として扱ってきました。まるでイオンチャネルが単に永久に開いた穴であるかのようにです。しかし、実際のニューロンはもっと興味深いものです。多くのイオンチャネルは電位依存性で、つまり膜電位自体に依存して開閉します。
したがって、この動画の最後までの私たちの目標は、電圧の関数としてのGの表現に到達し、私たちの記述を完成させることです。活動電位を生成する上でのナトリウムとカリウムの役割は劇的に異なりますが、電位依存性コンダクタンスを記述する基礎となる形式は、いくつかの技術的な詳細を除いて、異なるイオンでほぼ同じです。
まず、コンダクタンスを二つの因子の積として表現しましょう。ここでGバーは、全てのイオンチャネルが開いた場合に理論的に可能な最大コンダクタンスを表します。これは、膜に存在するチャネルの総数と、開いた時の各チャネルのコンダクタンスによって決まる定数で、時間とともに変化することはありません。
第二の因子pは、0から1の間の数で、任意の時点で開いているイオンチャネルの割合を表し、膜電位に依存します。開いているチャネルの割合は、基本的にチャネルが開状態で見つかる確率と同じものです。
チャネルが開いている確率についてどう考えればいいのでしょうか。そのために、もっと近づいて見てみましょう。各イオンチャネルは、膜電位に応答して形を変える複雑なタンパク質機械で、イオンの流れを許可したりブロックしたりします。
それがどのように起こるかについては様々な分子メカニズムがあり、詳細は完全には解明されていませんが、大まかに言えば、チャネルタンパク質には膜を横切る電場に応答して動く帯電部分があり、これをゲートと呼びましょう。
各ゲートは、許容位置と非許容位置の二つの位置のうちの一つに存在することができます。チャネル全体がイオンを流すかどうかは、その中の全てのゲートが正しい許容状態にあるかどうかによります。鍵の中で複数のピンが正しい位置にある必要があるドアが開くのと似たようなもんです。
特定のゲートが許容位置にある確率をnと呼びましょう。私たちはnについての微分方程式に到達しようとしています。許容ゲートの数はどれくらいの速さで変化するのでしょうか。
状態間の遷移という観点から考えてみましょう。可能な配置は二つだけなので、nは非許容位置にあったゲートが移動すると増加します。非許容のゲートは1-n個あり、それらが特定の率αで開くとしましょう。
あるいは、現在許容位置にあるゲートのうちの一つが非許容状態に変化すると、nは減少する可能性があります。定義により、ある瞬間に許容ゲートはn個あり、閉じる率をβと表すことができます。
これは次の微分方程式をもたらします。ここで開閉の両方の率は電位に依存します。ホジキンとハクスレーの元の研究では、αとβの方程式を、注意深い実験測定を通じて経験的に決定しました。
これらの率因子の電位依存性は、電場の影響下で膜内を移動する帯電アミノ酸残基の複雑な物理的プロセスを反映しています。これを直感的に導出できる優雅な閉形式の表現はありませんが、ホジキンとハクスレーは、線形項と指数関数を組み合わせた特定の数学的形式が、彼らのデータに驚くほどよく適合することを見出しました。
電位の関数としてのαとβのこれらの経験的な表現があれば、許容状態における個々のゲートの割合を支配する微分方程式を数値的に解くことができます。しかし、イオンの流れを許可するために複数のゲートが正しい配置にある必要があるチャネルについてはどうでしょうか。
ここで確率論が単純な答えを与えてくれます。単一のゲートが許容状態にある確率がnならば、例えば4つの独立したゲートを持つチャネルの場合、全てのゲートが許容状態にあり、したがってチャネルが開いている確率は、nの4乗でなければなりません。
これは、ホジキンとハクスレーがカリウム電流について発見したまさにそのものです。コンダクタンスはnの4乗に比例していました。この発見を本当に驚くべきものにしているのは、これらの実験の時点では、カリウムチャネルの分子構造が完全に未知だったということです。4乗は純粋に実験データへの曲線適合から現れたのです。
数十年後、研究者たちがついにX線結晶構造解析を使ってチャネル構造を調べることができるようになった時、各カリウムチャネルが実際にイオンの流れを制御するために協力して働く4つの同一のサブユニットを含んでいることが確認されました。
ここまでで、電位依存性カリウムチャネルのみを含む細胞の記述が、以下の二つの微分方程式で得られています。一つはカリウム電流の関数として膜電位の変化を表現し、もう一つは膜電位の関数としてカリウムコンダクタンスを表現しています。
しかし、カリウムだけではニューロンが活動電位を生成するには不十分です。ナトリウム電流を記述する形式は全く同じですが、4つの同一のゲートの代わりに、各ナトリウムチャネルは二種類の異なるゲートを持ち、コンダクタンスは異なるパターンに従います。
ここでmは、カリウムチャネルのnに相当する一つのタイプのゲートを表しますが、三つ必要なので3乗がついています。また、hという追加の因子があり、これは全く異なるタイプのゲートを表し、独自の特徴を持っています。
mゲートは電位の上昇に応答して開き、チャネルがより伝導しやすくなるのに対し、hゲートは逆のことを行います。持続的な脱分極で閉じ、不活性化と呼ばれるプロセスを引き起こします。しかし、mとhの微分方程式は、αとβ関数の定数が異なるだけで、カリウムゲートと同様の様相を示します。
これで電位依存性イオンコンダクタンスの記述は完了です。これが多くの情報だと認識していますので、ここで一歩下がって、私たちが辿ってきた道のりを振り返ってみましょう。
私たちは基本的な疑問から始めました。どうすればニューロンの電気的挙動を数学的に記述できるのか。最初の重要な洞察は、追跡すべき最も重要な変数が膜電位、つまり細胞の内側と外側の間の電位差だということでした。
この電位は、リーキーキャパシタとして働く細胞膜を横切る電荷分離によって生じ、電気エネルギーを蓄えます。これは、膜を横切って流れる様々な電流と膜電位の変化率を関係づける最初の方程式へと導きました。
これらの電流を理解するために、各イオンの挙動がオームの法則で与えられる同様のパターンに従うことを見出しました。ここでeは、膜の両側での特定のイオンの濃度比によって決まる平衡電位です。
モデルの本当の複雑さと美しさは、これらのコンダクタンスが電位にどのように依存するかにあります。ホジキンとハクスレーは実験的に、ニューロンのダイナミクスを説明するには二種類のイオン電流が必要であることを発見しました。
一つは、n4乗に比例するコンダクタンスを持つカリウム電流で、nは単一のゲートが許容位置にある確率を表します。もう一つは、m3乗とhの積に比例するコンダクタンスを持つナトリウム電流で、mとhは二つの異なるタイプのゲートを表します。
三つのゲーティング変数のそれぞれが、この形式の独自の微分方程式に従います。ここでxはこれらの変数のいずれかを表し、αとβは実験的に決定された電位依存性の率定数です。より現実的なダイナミクスを可能にするために、電位の方程式にはしばしば小さなリーク電流を含めます。これは、永久に開いていて一定のコンダクタンスを持つチャネルを通って移動する様々なイオンに対応します。
もう一つ明確にしておくべき重要な点があります。ここまで議論してきた全ては、ニューロンを一点として扱い、膜電位が細胞のどこでも同じだと仮定しています。この近似は、小さなニューロンや、主に細胞体付近で何が起こっているかに興味がある場合には上手く機能します。
しかし、実際のニューロンは、入力を受け取る樹状突起と信号を伝達する軸索という複雑な分岐構造を持っており、膜電位はこれらの異なる場所で大きく変化する可能性があります。この空間的な複雑さに対処するために、基本的にニューロンを多くの小さなセグメントに分割し、各セグメントにホジキン・ハクスレー方程式を適用します。
そして、隣接するセグメント間の電流の流れを記述する項を追加します。これにより、各セグメントの電位が局所的なイオンチャネルと隣接部からの電流の流れの両方に依存する、連立微分方程式系が得られます。
基礎となる数学はより複雑になりますが、コアとなる原理は同じままです。全ては依然として、電位依存性チャネルを通るイオンの流れによって支配されています。ただし、これらの電流がニューロンの精巧な形態を通してどのように広がるかという考慮が加わっただけです。
今日お話ししたのは、ニューロンが電気信号を生成する仕組みの最も完全な数学的記述です。イオンチャネルの複雑なダンスを驚くべき精度で捉えています。しかし、この完全性には代償が伴います。
私たちのモデルは、電位用の一つと異なるゲート変数用の三つ、合計四つの連立微分方程式から成り立っています。これらの方程式はコンピュータ上で数値的に簡単に解いてニューロンをシミュレーションすることはできますが、高次元性のために直感的な理解を得るのが非常に困難です。
4つの方程式があると、システムの状態を位相空間で直接視覚化することができません。位相空間は、ニューロンが静止状態と発火状態の間をどのように遷移するかを見ることができる強力な幾何学的ツールです。
次の動画では、完全なホジキン・ハクスレーモデルを本質的な特徴を保持したまま、どのように戦略的に二つの変数に単純化できるかを見ていきます。この削減により、二次元の位相平面でシステムのダイナミクスを直接視覚化することができ、ニューロンの興奮性に関する美しい幾何学的な洞察が明らかになります。
ニューロンがなぜまさにそのように振る舞うのか、そしてパラメータのわずかな変化がどのように劇的に異なる電気活動パターンにつながるのかを探っていきます。
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